2026 年 5 月 1 日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准vepdegestrant（商品名：Veppanu）上市，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、携带ESR1突变、经至少一线内分泌治疗后出现疾病进展的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
▲FDA批准vepdegestrant用于ER+/HER2-/ESR1突变晚期或转移性乳腺癌
获批依据
据FDA披露，此项监管批准是基于VERITAC-2（NCT05654623）研究数据。
研究设计
VERITAC-2是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较vepdegestrant与氟维司群（fulvestrant）在经过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后的ER+/HER2-晚期乳腺癌成人患者中的疗效和安全性，主要终点是由盲法独立中心审查评估的无进展生存期（ESR1突变人群和总人群），关键次要终点包括总生存期、客观缓解率等，计划招募 560 名患者。
关键入组标准为：年龄 ≥18 岁，ER+/HER2-晚期乳腺癌，既往接受过一线CDK4/6抑制剂联合内分泌（ET）治疗，≤1 次额外ET（最近一次ET在疾病进展前≥6个月）；晚期阶段接受过化疗或使用氟维司群的患者排除在外。符合入组条件的患者按照 1:1 比例随机分配至接受vepdegestrant（口服，200 mg，QD）或氟维司群（500 mg，肌肉注射，第 1 周期的D1，D15，后续每周期的D1）。根据ESR1突变状态和内脏转移情况进行分层。
▲研究设计
研究结果
共有 624 名患者（中位年龄：60.0 岁[范围 26–89]）进行随机分组（Vepdegestrant组 313 名；氟维司群组 311 名；43.3% 的患者携带ESR1突变（Vepdegestrant组 136 名；氟维司群 134 名）。
▲基线特征
在 270 例ESR1突变患者中，BICR评估的vepdegestrant组中位无进展生存期为 5.0 个月（95%CI，3.7-7.4），氟维司群组为 2.1 个月（95%CI，1.9-3.5）（风险比，0.58 [95%CI，0.43-0.78]；P<0.001）。Vepdegestrant组的客观缓解率为 18.6%（95%CI，12.1-27.4），氟维司群组为 4.0%（95%CI，1.6-9.8）。在总人群中，vepdegestrant组的中位无进展生存期为 3.8 个月（95%CI，3.7-5.3），氟维司群组为 3.6 个月（95%CI，2.6-4.0）（风险比，0.83[95%CI，0.69-1.01]；P=0.07）。
▲主要终点：经BICR评估的ESR1突变患者PFS
▲主要终点：经BICR评估的总人群PFS
研究者评估的PFS显示，在ESR1突变人群中，Vepdegestrant组中位PFS为 5.4 个月（3.7-6.4），氟维司群组为 2.8 个月（2.0-3.5）（HR=0.52[0.39-0.70]，P<0.001）；在总人群中，Vepdegestrant组中位PFS为 3.9 个月（3.7-5.4），氟维司群组 3.6 个月（2.8-5.0）（HR=0.83[0.69-1.01]，P=0.06）。在ESR1突变患者中，研究者评估的PFS与BICR结果一致，vepdegestrant显著优于氟维司群。在总人群中，vepdegestrant组PFS有改善趋势，但未达统计学显著性（P=0.06）。ESR1突变患者PFS亚组分析显示，多数亚组中vepdegestrant均显示PFS获益，尤其在亚洲患者（HR=0.43）、内脏转移患者（HR=0.54）中获益显著。
▲研究者评估的PFS
▲经BICR评估的携带ESR1突变患者PFS亚组分析
次要终点结果显示，在ESR1突变患者中，vepdegestrant组ORR为 18.6%，显著高于对照组的 4.0%（OR 5.45，95%CI：1.69-22.73，P=0.001）；CBR为 42.1%，同样优于氟维司群组的 20.2%（OR 2.88，95%CI：1.57-5.39，P<0.001）。累计观察到 80 例死亡，其中 43 例为ESR1突变患者，OS数据尚不成熟。
▲次要终点：经BICR评估的CBR和ORR
▲关键次要终点：OS
安全性
Vepdegestrant 的大多数不良事件（AE）为低级别（1-2 级），最常见（≥10%）的不良反应（包括实验室检查异常）包括白细胞减少、AST 升高、肌肉骨骼疼痛、疲乏、血红蛋白降低、中性粒细胞减少、ALT升高、碱性磷酸酶升高、恶心、血钾降低、胆红素升高、食欲下降、心电图QT间期延长、血小板减少和便秘。
▲总人群的安全性数据
研究结论
VERITAC-2试验的PROs结果显示，vepdegestrant能为患者带来多重主观获益；结合其已证实的临床疗效与良好安全性，充分证明vepdegestrant对既往经治的、ESR1突变的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者具有重要临床应用价值。
相关背景
ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌与ESR1突变
根据美国癌症协会（ACS）和全球癌症统计数据（GLOBOCAN）的估计，乳腺癌是美国和全球最常被确诊的癌症类型。HR+患者占所有乳腺癌病例的 75-80%。对于HR+/HER2-的转移性患者，标准治疗方案（SOC）是ET联合CDK4/6i。然而，在标准治疗方案进展后的靶向治疗选择非常有限，并且获得最佳反应的治疗方案顺序也没有明确定义。ESR1突变可导致对ETs产生获得性耐药，ESR1突变在之前接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗后病情进展的患者中尤为普遍，在接受AI联合CDK4/6i治疗后以及在转移性情况下更为常见（初治时为 3.9%，治疗后高达 55%）。由于这些突变也可能与更差的生存期有关，因此需要探索新的治疗策略[4]。
Vepdegestrant
Vepdegestrant是Arvinas开发的一种口服生物利用度高的PROTAC，属于雌激素受体降解剂。2021 年 7 月，Arvinas与辉瑞公司达成全球合作，共同开发和商业化Vepdegestrant。与传统的选择性雌激素受体降解剂（SERDs）不同，vepdegestrant可直接与E3泛素连接酶和雌激素受体结合，形成三元复合体，从而直接触发雌激素受体的泛素化标记，进而被蛋白酶体降解。它能避免因雌激素受体构象改变而产生的潜在雌激素样活性，且可循环利用，持续降解雌激素受体。Vepdegestrant还在多项临床研究中被评估，包括与哌柏西利联合用于一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的III期VERITAC-3研究、作为新辅助单药治疗的II期TACTIVE-N研究、与依维莫司联合的Ib期TACTIVE-E研究、与PF-07220060联合的Ib/II期TACTIVE-K研究，以及在TACTIVE-U伞型研究中与其他抗癌治疗联合用于既往接受过治疗的ER+晚期/转移性乳腺癌患者等。
实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS、乳腺癌118基因检测、乳腺癌88基因检测、乳腺癌69基因检测、乳腺癌38基因、乳腺癌个体化套餐、乳腺癌靶向16基因、乳腺癌精准治疗9基因检测均涵盖了ESR1基因检测，辅助乳腺癌患者精准诊疗。
参考文献：
[1]FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-vepdegestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast
[2]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizers-vepdegestrant-significantly-improves
[3]Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor (ER) degrader, vs fulvestrant in ER-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: Results of the global, randomized, phase 3 VERITAC-2 study.LBA1000
[4]Tokat ÜM, Bilgiç ŞN, Aydın E, et al. Elacestrant plus alpelisib in an ESR1 and PIK3CA co-mutated and heavily pretreated metastatic breast cancer: the first case report for combination efficacy and safety. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241297101. Published 2024 Nov 12. doi:10.1177/17588359241297101
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